{"id":21212,"date":"2021-09-30T10:03:21","date_gmt":"2021-09-30T08:03:21","guid":{"rendered":"https:\/\/ilh-giessen.de\/?p=21212"},"modified":"2021-10-21T10:04:54","modified_gmt":"2021-10-21T08:04:54","slug":"medikamentenforschung-neues-wirkprinzip-gegen-coronaviren","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/ilh-giessen.de\/en\/news\/medikamentenforschung-neues-wirkprinzip-gegen-coronaviren\/","title":{"rendered":"Medikamentenforschung: Neues Wirkprinzip gegen Coronaviren"},"content":{"rendered":"

DZL-Wissenschaftlern ist es zusammen mit Arbeitsgruppen der Universit\u00e4ten Gie\u00dfen und Marburg gelungen, ein neues, gegen Coronaviren (CoV) gerichtetes Wirkprinzip zu identifizieren: Sie konnten zeigen, dass die Substanz Thapsigargin die Vermehrung von hochpathogenen Coronaviren, einschlie\u00dflich SARS-CoV-2, effizient hemmt. <\/em><\/p>\n

W\u00e4hrend die Erfolge bei der Impfstoffentwicklung ein wesentlicher Baustein bei der Bek\u00e4mpfung der Corona-Pandemie sind, gibt es bis jetzt keine zufriedenstellend wirksamen Medikamente, die die Viruslast schnell absenken, das Ausma\u00df einer COVID-19-Erkrankung begrenzen und so das Sterblichkeitsrisiko verringern k\u00f6nnten. Arbeitsgruppen der pharmakologischen und virologischen Institute des Fachbereichs 11 \u2013 Medizin der Justus-Liebig-Universit\u00e4t Gie\u00dfen (JLU) ist es nun gelungen, ein neues, gegen Coronaviren (CoV) gerichtetes Wirkprinzip zu identifizieren. Die Wissenschaftler konnten \u2013 in Zusammenarbeit mit einer Arbeitsgruppe der Philipps-Universit\u00e4t Marburg (UMR) und dank enger Vernetzung in RNA-Virusforschungsverb\u00fcnden \u2013 zeigen, dass die Substanz Thapsigargin die Vermehrung von hochpathogenen Coronaviren, einschlie\u00dflich SARS-CoV-2, effizient hemmt. Die Ergebnisse ihrer Studie konnten die Forschenden k\u00fcrzlich in der renommierten Fachzeitschrift\u00a0Nature Communications<\/a> ver\u00f6ffentlichen.<\/p>\n

Die Forscher hoffen nun, dass ihre Ergebnisse zur Entwicklung von wirksamen Anti-CoV-Medikamenten beitragen werden. \u201eDie experimentellen Arbeiten wurden auch unter Pandemiebedingungen konsequent weiterverfolgt und leisten einen innovativen Beitrag zur Erforschung antiviraler Wirkstoffe gegen Coronaviren\u201c, davon ist der Pharmakologe und DZL-Wissenschaftler Prof. Dr. Michael Kracht, federf\u00fchrender Letztautor der Studie, \u00fcberzeugt. Die Ergebnisse zeigten das hohe, international kompetitive Niveau der Coroanvirusforschung am Standort Mittelhessen, sowie die sehr gute Vernetzung in den lokalen RNA-Virusforschungsverb\u00fcnden, die durch die Klinische Forschergruppe (KFO) 309 Virus-induziertes Lungenversagen: Pathobiologie und neue Therapiestrategien, den Sonderforschungsbereich (SFB) 1021, das Pandemienetzwerk Hessen und die Von Behring-R\u00f6ntgen-Stiftung, Marburg, gef\u00f6rdert werden.<\/p>\n

Ausgangspunkt der Versuche waren Beobachtungen, die einen engen Zusammenhang zwischen der Virusreplikation und Ver\u00e4nderungen im endoplasmatischen Reticulum (ER), eine der gr\u00f6\u00dften Zellorganellen, nahelegten. Das ER verf\u00fcgt \u00fcber molekulare Sensorsysteme, die fehlgefaltete Proteine, Proteinaggregate und Fremdproteine erkennen k\u00f6nnen. Eine adaptive ER-Stress-Antwort soll es erm\u00f6glichen, den zellul\u00e4ren Stress zu kompensieren und der Zelle zu helfen, in ihren Normalzustand zur\u00fcckzukehren. \u201eWenn Coronaviren in eine Zelle eindringen, setzen sie einen massiven Umbau von intrazellul\u00e4ren Membranen in Gang, um die Zellen zu zwingen, zahlreiche sogenannte Doppelmembranvesikel (DMV) auszubilden, in deren Hohlr\u00e4umen dann die Produktion der viralen Bestandteile beginnt\u201c, erkl\u00e4rt Prof. Ziebuhr, ebenfalls Letztautor dieser Studie, dessen Arbeitsgruppe in der Coronavirusforschung seit langem international ausgewiesen ist.<\/p>\n

Antivirale Wirkung durch Thapsigargin entdeckt<\/span><\/h3>\n

Dieser rasche Umbau bleibt von der Zelle nicht unbemerkt und ruft eine massive Aktivierung des ER-Stress-Systems hervor. \u201eIm Gegenzug reduzieren CoV die Proteinspiegel von \u00fcber 150 Proteinen aus dem ER-Stress-Signalweg innerhalb von 24 Stunden\u201c, erkl\u00e4rt Prof. Kracht, dessen Arbeitsgruppe die intrazellul\u00e4re Signaltransduktion von Zellen in Entz\u00fcndungs- und Infektionsmodellen untersucht.<\/p>\n

Um herauszufinden, ob dieser Effekt virusspezifisch war, haben die Wissenschaftler Thapsigargin, einen Naturstoff aus der Pflanze Thapsia garganica, eingesetzt, da bekannt war, dass diese Substanz ebenfalls eine bestimmte Form von ER-Stress ausl\u00f6st. In einigen Versuchen wurde das Thapsigargin auch zu den infizierten Zellen gegeben. \u00dcberraschenderweise potenzierte Thapsigargin nicht die virusinduzierte ER-Reaktion, sondern wies einen starken antiviralen Effekt auf. \u201eDiese eher zuf\u00e4llige Beobachtung des Molekularbiologen und Doktoranden Mohammed Samer Shaban aus unserer Gruppe, einem Erstautor der Publikation, war das Schl\u00fcsselexperiment unserer Studie\u201c, erkl\u00e4rt Prof. Kracht. In Zusammenarbeit zwischen den Arbeitsgruppen aus der Pharmakologie und der Virologie konnte dann gezeigt werden, dass Thapsigargin nicht nur die Replikation von HCoV-229E, einem weniger pathogenen Erk\u00e4ltungsvirus, sondern auch die der hochpathogenen MERS-CoV und SARS-CoV-2 effektiv blockiert.<\/p>\n

Thapsigargin wirksamer als Remdesivir<\/span><\/h3>\n

\u201eBesonderen Wert haben wir darauf gelegt, diese antiviralen Effekte auch in prim\u00e4ren menschlichen Zellen aus dem Bronchialepithel der Atemwege zu demonstrieren, da letztere dem nat\u00fcrlichen Infektionsort von Coronaviren entsprechen\u201c, erg\u00e4nzt die Virologin und weitere Erstautorin Dr. Christin M\u00fcller aus der AG Ziebuhr. Thapsigargin wird seit langem im Hinblick auf seine m\u00f6gliche Nutzung als Krebsmittel erforscht, da es sehr toxisch f\u00fcr Zellen ist. \u201eMit diesem Wissen wurden umfangreiche Dosis-Wirkungsstudien in diversen Zellsystemen durchgef\u00fchrt, die zeigten, dass die antiviralen Effekte von Thapsigargin schon bei sehr niedrigen Konzentrationen auftreten. Unter Thapsigargin fallen die viralen Titer um 100- bis 1.000-fach ab. Bereits eine einmalige Dosis reicht aus, um f\u00fcr bis zu drei Tage die Virusreplikation vollst\u00e4ndig zu unterbinden. Zudem ist Thapsigargin bei SARS-CoV-2 zehnfach besser wirksam als Remdesivir\u201c, erkl\u00e4rt die Biologin Dr. Christin Mayr-Buro aus der AG Kracht, ebenfalls Erstautorin.<\/p>\n

Virusvermehrung wird durch Thapsigargin gehemmt<\/span><\/h3>\n

Doch wie funktioniert Thapsigargin mechanistisch? Hierzu erfolgte eine Untersuchung des Proteoms von infizierten und mit Thapsigargin behandelten Zellen in Zusammenarbeit mit dem Chemiker Dr. Uwe Linne, der die massenspektrometrische Abteilung des Fachbereichs Chemie der Universit\u00e4t Marburg und gemeinsam mit Prof. Kracht das zentrale Proteomik-Projekt des SFB1021 leitet. Mittels modernster Verfahren wurden \u00fcber 5.000 zellul\u00e4re Proteine aus kleinsten Probenmengen der infizierten Zellen vermessen. Bioinformatische und funktionelle Analysen zeigten, dass Thapsigargin den Stoffwechsel der infizierten Zellen verbessert und zus\u00e4tzlich den Prozess der Autophagie hemmt.<\/p>\n

\u201eIm Prinzip stoppt Thapsigargin nicht nur die rasante Vermehrung der Viren in der Zelle, sondern reprogrammiert diese Zelle auch so, dass sie l\u00e4nger eine t\u00f6dliche Virusinfektion \u00fcberleben kann\u201c, stellt Prof. Kracht fest und ordnet den wissenschaftlichen Mehrwert der Studie ein: \u201eSelbst, wenn Thapsigargin am Ende nicht klinisch einsetzbar sein sollte, zeigen unsere Forschungsergebnisse eindeutig, dass Anti-CoV-Therapeutika viele Schaltstellen gleichzeitig blockieren m\u00fcssen, um effektiv zu sein. Diese chemische Programmierung einer infizierten Zelle auf vielen Ebenen gibt damit ein wichtiges pharmakologisches Wirkprinzip f\u00fcr gegen RNA-Viren gerichtete Medikamente vor.\u201c Die gemeinsamen Ergebnisse seien somit gleicherma\u00dfen f\u00fcr die Grundlagen- als auch f\u00fcr die translationale Forschung relevant, sind die beteiligten Forscher \u00fcberzeugt.<\/p>\n

Weitere Informationen<\/span><\/h3>\n

Originalpublikation:<\/strong> Multi-level inhibition of coronavirus replication by chemical ER stress<\/a><\/span><\/p>\n

Quelle:<\/strong> https:\/\/www.uni-giessen.de\/ueber-uns\/pressestelle\/pm\/fcmh-pm06-21neueswirkprinzipgegencoronaviren<\/a><\/span><\/p>\n

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